Pharmazeutische Analytik Qualitätskontrolle von Pharmazeutika 02 Metrohm... • ist der Weltmarktführer im Bereich Titration • bietet neben sämtlichen Methoden der Ionenanalytik – Titration, Voltammetrie und • Ionenchromatographie – ein komplettes Portfolio für die NIR- und Raman-Analytik • ist ein Schweizer Unternehmen und produziert ausschliesslich in der Schweiz • gewährt 3 Jahre Garantie auf Geräte und 10 Jahre auf chemische Suppressoren für die • Anionenchromatographie • unterstützt Sie bei Fragen mit einzigartigem Applikations-Know-how • stellt Ihnen kostenlos über 1800 Applikationen zur Verfügung • unterstützt Sie weltweit mit zuverlässigem Vor-Ort-Service • ist nicht an der Börse notiert, sondern im Besitz einer gemeinnützigen Stiftung • gibt einer nachhaltigen, den Interessen von Kunden und Mitarbeitern verpflichteten • Unternehmensführung Vorrang vor einer Maximierung der Rendite Metrohm – massgeschneiderte Analytik für die Pharmaindustrie Hohe Anforderungen der Zulassungsbehörden Auf unsere Unterstützung können Sie zählen 03 Bezüglich der Qualität und Sicherheit von Arzneimitteln Als führender Hersteller von Geräten für die chemische stellen Behörden weltweit sehr hohe Anforderungen an Analytik sind wir uns dieser Herausforderungen bewusst. die Pharmaindustrie. Diese sind in Form amtlicher Samm-Metrohm bietet Ihnen deshalb nicht nur modernste Ge - lungen anerkannter pharmazeutischer Regeln in Arznei- räte, sondern komplette Lösungen für konkrete ana ly- büchern dokumentiert. Als rechtliche Mittel des Verbrau-tische Fragestellungen. Ihre Ansprechpartner bei uns sind cherschutzes gewährleisten sie die sichere Anwendung kompetente Spezialisten, die massgeschneiderte Ap p lika-der Arzneimittel. Erst die im Rahmen der Arzneimittel prü- tionen für Sie entwickeln und Sie kompetent rund um fung eingesetzten Mess- und Prüfverfahren identifizieren das Thema Regulatory Compliance unterstützen. ein Arzneimittel und entscheiden über seine Freigabe. Entdecken Sie auf den folgenden Seiten, welche Lö sun-Um diese hohen Qualitäts- und Sicherheitsstandards zu gen Metrohm der Pharmabranche und speziell Ihnen zur gewährleisten, sind zuverlässige Geräte und Methoden Gewährleistung der Qualität und Sicherheit Ihrer Produkte gefragt. bietet. Chemisch-Pharmazeutische Analytik Geschichte der Pharmazie 04 Bestimmung von Arzneistoffen, Hilfsstoffen und Die Suche nach Heilmitteln ist fast so alt wie die Mensch-Verunreinigungen heit selbst. Schon für die ersten Hoch kulturen (China, Die pharmazeutische Analytik liefert Informationen zu Indien, Mesopotamien, Ägypten) ist der Einsatz pflanz- Identität, Reinheit, Gehalt und Stabilität von Ausgangs-, licher, mi ne ralischer und tierischer Wirkstoffe zu Heil - Hilfs- (excipients) und Wirkstoffen (Active Pharmaceutical zwecken be legt. Systematische Beschrei bungen von Heil-Ingredients, API). Man unterscheidet die Analytik des zur mitteln sind uns überliefert aus der grie chi schen Antike Heilung, Linderung, Verhütung oder Erkennung von (Hippo krates, Theophrastos) und aus dem römischen Krank heiten eingesetzten reinen Arznei- oder Wirkstoffes Reich (Dioskurides, Galen). Diese Er kennt nisse wur den (Arzneistoffanalytik) und die des Arzneimittels (Arznei-von arabischen Ge lehr ten (z. B. Avi cenna) übernommen mittelanalytik). Letzteres kann in verschiedenen Zuberei-und wei ter ent wi ckelt. Sie dienten lange Zeit als wich tige tungsformen (Salben, Tinkturen, Pillen, Lotionen, Sup po-Grund lage der Heilmittelkunde. Erst im 16 Jahr hundert si to rien, Infusionen, Tropfen etc.) existieren und besteht begann sich diese von den antiken Vor bil dern zu lösen. aus dem pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff und Als typischer Vertreter der neuen Rich tung sei hier Para-min destens einem pharmazeutischen Hilfsstoff. Verun rei-celsus genannt, der 1537 den be rühm ten Ausspruch ni gungen stammen meist aus der Synthese des Arz nei-prägte: «Allein die Dosis bestimmt, ob etwas ein Gift ist stoffes; ihre Kontrolle erfolgt hauptsächlich nach den (dosis sola facit venenum).» Richtlinien der ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Der Weg zu organisch-synthetischen Phar mazeuticals for Human Use) sowie nach den Arznei-Arzneistoffen büchern (Pharmakopöen). Das Aufkommen der organischen Chemie zu Beginn des 19. Jahrhunderts brachte Fortschritte, deren Bedeutung Arzneibücher und Arznei mittel sicherheit kaum zu überschätzen ist. Beschränkte sich die Arznei-Spezifikationen und Prüfmethoden der gebräuchlichen mitteltherapie bis dahin weitgehend auf Naturstoffe und Wirk- und Hilfsstoffe sind nach Angaben der Welt ge-anorganische Chemikalien, so begann man nun mit der sund heitsorganisation (WHO) in mehr als 38 Staaten in gezielten Herstellung von organisch-synthetischen Arz - nationalen Arzneibüchern detailliert monographiert. nei stoffen, und zwar auf Grundlage von Arznei pflan- Da zu gehören die United States Pharmacopeia (USP), die zenextrakten. Ein beispielloser Siegeszug der Phar ma - aus der Harmonisierung vieler einzelstaatlicher Vors chrif-synthese führte in kürzester Zeit zu einer un über - ten hervorgegangene European Pharmacopoeia (Ph.Eur) schaubaren Zahl von synthetisierten Wirkstoffen. Da - sowie das Japanische Arzneibuch (JP), um nur einige durch gelang es den Forschern, die Wirkung der Arz nei-we nige zu nennen. Die Arzneibücher sind amtliche Kom-stoffe mit ihrer chemischen Struktur in Zusammenhang pen dien und enthalten die gesetzlichen Anfor de run gen zu bringen. an Identität, Gehalt, Qualität, Reinheit, Verpackung, La - ge rung und Bezeichnung für Arzneistoffe und andere therapeutisch eingesetzte Produkte. Sie sind unabdingbar für jeden, der Arzneimittel herstellen, überprüfen oder vertreiben will. 05 Prüfverfahren, Tests und USP-NF-Monographien Applikationen gemäss Arzneibüchervorgaben Aufbau der USP-NF Metrohm ist der kompetente Ansprechpartner für alle Vier Kapitel bilden das Rückgrat der USP-NF. Ein Kapitel Fra ge stellungen im Rahmen der chemisch-pharmazeu- liefert das analytische Rüstzeug des Arzneibuches, indem tischen Analytik und der Validierung von Analy sen me-es eine detaillierte Beschreibung der Prüfverfahren und thoden. Neben der Einhaltung behördlicher Richtlinien Tests liefert. Dabei sind die Prüfverfahren mit den Num - stehen Metrohm-Geräte und -Ap pli kationen im Einklang mern <1> bis <1000> verbindlich; diejenigen mit Num - mit vielen in den Arzneibüchern zitierten Prüf verfahren mern über <1000> sind als Empfehlung zu verstehen. zur Qualitätskontrolle und Produkt frei gabe. Das umfangreichste Kapitel der USP-NF enthält die alpha-Harmonisierungsbestrebungen betisch nach Wirkstoff geordneten USP-Monographien, In Anlehnung an die Harmonisierungsbestrebungen der in denen zu verwendende Prüfverfahren und Tests sowie Pharmacopoeial Discussion Group (PDG) bezieht sich Anforderungs- und Lagerbedingungen genau beschrie-diese Broschüre, stellvertretend für die an dieser Stelle ben sind. Um eine Grössenordnung kleiner ist der Um - nicht erwähnten Arzneibücher, vorwiegend auf ausge- fang der NF-Monographien, die ebenfalls ein separates wählte Prüfverfahren und Monographien der USP. Das Kapitel bilden. Ein weiteres Kapitel definiert die zu verNational Formulary (NF) ist das amtliche Kom pendium wendenden Reagenzien, Indikatoren und Lösungen. der Anforderungen an Hilfsstoffe und pflanzliche Drogen. In USP-NF-Monographien referenzierte Prüfverfahren Applikation/Parameter USP-Monographie Häufigkeit der Verwendung Prüfverfahren Seite In ca. 1400 USP-Monographien pH-Wert USP<791> pH-Wert-Messung 6 In ca. 250 NF-Monographien Leitfähigkeit USP<645> Reinstwasser (Pharma) Leitfähigkeitsmessung 6 Diverse Wirkstoffe In ca. 250 USP-Monographien USP<541> Titration 7–11 Diverse Hilfsstoffe In ca. 130 NF-Monographien USP<921> In ca. 630 USP-Monographien Wassergehalt Karl-Fischer-Titration 12–13 Method I In ca. 110 NF-Monographien Diverse Wirkstoffe USP<621> In ca. 58 USP- und 13 NF-Monographien Diverse Hilfstoffe USP<1065> In 3 NF-Monographien Ionenchromatographie 18–21 Aminosäuren USP<1052>, Method I In 5 USP-Monographien Diverse Wirkstoffe USP<801> In 8 USP-Monographien 22–23 Thiomersal USP<341> diverse Antimikrobiotikabestimmungen Polarographie Schwermetalle USP<232>, <233> ca. 780 USP- und 230 NF-Monographien 23 Diverse Parameter USP<1119> Diverse Nahinfrarotspektroskopie 26–28 Diverse Prozessparameter prozessabhängig Diverse Prozessanalytik 29–33 Neben der oben beschriebenen Methoden enthält diese aktiven Pharmazeutika mittels Elektrochemie (Seite 24). Broschüre Kapitel zur automatischen Probenvorbereitung Das Kapitel zu den umfangreichen Dienstleistungen des (Seiten 14–15), zur Bestimmung der Oxidationsstabilität Metrohm Quality Services auf den Seiten 34 bis 35 be - von Salben und Cremes (Seiten 16–17) und von elektro- schliesst den Prospekt. 06 Wasser für den pharmazeutischen Gebrauch (water for injection) pH-Wert Leitfähigkeitsmesszelle (Edelstahl) mit Pt1000 Für die Messung des pH-Wertes nach USP<791> bietet Diese Messzelle wurde speziell für die Messung in das 867 pH Module alles Nötige: Es erfüllt die Anfor de-Wäs sern mit sehr geringer Leitfähigkeit entwickelt. Die rungen von FDA 21 CFR Part 11, und zwar dank robuste Edelstahlkonstruktion ist leicht zu reinigen und 900 Touch Control oder der Software tiamo full. In Ver-eignet sich ideal für Leitfähigkeiten < 300 µS/cm, somit bin dung mit tiamo oder 900 Touch Control kann ein speziell auch für die Messung von Wässern für den phar-Elek trodentest durchgeführt werden. Die Mes sung der mazeutischen Gebrauch. Leitfähigkeit und des pH-Wertes kann durch Kombination des 856 Conductivity Module mit dem 867 pH Module im gleichen Gefäss erfolgen. Leitfähigkeit Besonders strenge Vorschriften gelten für die Messung der Leitfähigkeit von Wasser für den pharmazeutischen Gebrauch (water for injection) nach USP<645>. Neben höchster Präzision müssen auch alle Vorgaben der US- FDA-Vorschrift 21 CFR Part 11 eingehalten werden. Dies garantiert das 856 Conductivity Module in Verbindung mit dem 900 Touch Control oder tiamo full. Applikations-Know-how von Experten Wegen der einfachen Durchführbarkeit und Genauigkeit Einige ältere USP-Methoden basieren noch auf hohen 07 wird der Grossteil der in den Monographien beschriebe-Probeneinwaagen, die einen Titriermittelverbrauch von nen Gehaltsbestimmungen mittels Titrations ver fahren, bis zu 50 mL bedingen. In Anlehnung an die Ph. Eur. hat zum Beispiel gemäss USP<541>, durchgeführt. Metrohm Metrohm die Probeneinwaagen erheblich reduziert und hat un ter Berücksichtigung der neuesten methodischen so den Titriermittelverbrauch auf maximal 10 mL ge senkt. Er kennt nisse in Anlehnung an die U.S. Pharmacopeia (USP) und European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) hunderte Alle Methoden sind so ausgearbeitet, dass Sie diese als von Titra tions methoden mit Metrosensoren entwickelt. so genannte SOPs (Standard Operating Procedures) in Ihr Titrierlabor übernehmen können. Titrationen mit Basen oder Säuren Wässrige Säure-Base-Titrationen Indirekte Titrationen (Rücktitrationen) Bestimmung der Enzymaktivität (Lipase, Trypsin etc.) Alkalische Titriermittel In Ethanol unter Zusatz von HCl In Dimethylformamid (DMF) In Aceton In Pyridin In Ethanol oder Methanol In speziellen Lösungsmitteln Saure Titriermittel Nichtwässrige Säure-Base-Titrationen In Eisessig, mit HClO4 In Eisessig/Essigsäureanhydrid, mit HClO4 In Eisessig plus Quecksilberacetat, mit HClO4 In Eisessig/Methylethylketon, mit HClO4 In Ameisensäure/Eisessig oder Essigsäureanhydrid, mit HClO4 In anderen Lösungsmitteln oder Lösungsmittel- gemischen Iod/Thiosulfat (Iodometrie) Iod/Arsenit (Iodometrie) Diazotierung mit NaNO2 Cer(IV) (Cerimetrie) Redoxtitrationen KBrO (Bromatometrie) 3 KMnO (Permanganometrie) 4 KIO3 Reduzierende Zucker AgNO (Argentometrie) Fällungstitrationen 3 Tensidtitrationen Photometrische EDTA-Titrationen Photometrische Titrationen (Chelatometrie/Komplexometrie) Säurezahl und freie Fettsäuren (FFA) Hydroxylzahl Fett- und Ölkennzahlen Iodzahl Peroxidzahl Verseifungszahl Der Titrando – der intelligente Titrator ohne Sicherheitslücken 08 Dank seines modularen Konzepts lässt sich das Titrando-System optimal an jede Applikation anpassen. Es erfüllt die Anforderungen der FDA-Vorschrift 21 CFR Part 11, sowohl als Stand-alone-Titrator als auch in Kom bination mit 900 Touch Control oder tiamo. Zertifizierte Dosierelemente mit Köpfchen Die Metrohm-Dosierelemente setzen in puncto Be triebssicherheit neue Standards. Ein unscheinbarer Datenchip enthält alle Daten, die der Titrando für die fehlerfreie Durchführung der Titration braucht, das heisst Serien-und Zylindernummer, Art des Reagenzes, Titer, letzte Ti - ter bestimmung, Haltbarkeitsdaten und vieles mehr. Doch damit nicht genug: Der Titrando vergleicht die be - Flexibilität – vom Einzelgerät bis zum vollauto- stimmten Daten mit denen der gewählten Methode. matischen System Stim men diese nicht überein, erfolgt eine Fehlermeldung. Zunehmendes Probenaufkommen, zeitaufwändige Proben vorbereitung und unbeaufsichtigter Betrieb über Die iTroden – Elektroden mit Verstand Nacht machen den Einsatz von Probenwechslern erfor- Die Elektrode ist der wichtigste Bestandteil eines jeden derlich. Zusammen mit dem 814 USB Sample Processor, Titriersystems. Der Titrando mit dem iConnect und den 815 Robotic USB Sample Processor XL und dem iTroden garantiert die vollständige Rückführbarkeit des 898 XYZ Sample Changer bietet der Titrando bei niedri-Analysenresultats auf jede an der Analyse beteiligte Kom-gen Investitionskosten einen hohen Au tomationsgrad. ponente. Der in den Elektro den kopf integrierte Chip er - Der 855 Robotic Sample Processor ver eint bei minimalem möglicht die Speicherung wichtiger Sensordaten wie Ar - Platzbedarf einen Robotic Sample Processor der Spitzen-ti kel- und Seriennummer, Kalib rier daten, Kalibrier his to rie klasse mit einem Titrando. und Kalibrierintervall. Alle Sen sor daten werden beim Anschluss an den Titrando automatisch eingelesen. Das Probenvorbereitung auf Knopfdruck bietet zusätzliche Sicherheit; denn stimmt der Elektro-Die Metrohm-Geräte übernehmen nicht nur die Analytik, dentyp nicht mit dem in der Methode definierten über-sondern meistern auch, wie das Beispiel des 815 Robotic ein, wird der Anwender informiert. SoliPrep auf den Seiten 14 und 15 zeigt, die häufigsten Proben vorbe rei tungs schritte. STAT-Titration mit Tandemdosieren Die Bestimmung der Enzymaktivität (Lipase, Trypsin etc.) • Homogenisieren und der Arzneistofffreisetzung von Antazida-Tabletten Der Polytron® PT 1300 D der Firma Kinematica stellt die erfordert einen Titrator, der schnell einen vorgegebenen reproduzierbare Zerkleinerung und Homogenisierung pH-Wert einstellt und diesen über einen langen Zeitraum aller Proben sicher. hinweg konstant hält. Das Tandemdosieren verhindert, • Filtrieren dass es beim Wiederbefüllen der Büretten während der Handelsübliche Spritzenfilter mit Standard-Luer-An-Titration zu einer Unterbrechung der Dosierung kommt schluss lassen sich direkt mit dem Robotic Soliprep – eine zweite Bürette übernimmt sofort das Dosieren. ver wenden. Somit können schnelle und verbrauchsintensive Reak- • Liquid Handling tionen in Echtzeit verfolgt werden. Von Verdünnungsreihen bis hin zum Abfüllen der Probe in ein bereits verschlossenes Gefäss sind dem Liquid Handling mit Metrohm keine Grenzen gesetzt. 09 tiamo – titration and more tiamo ist die führende Steuer- und Datenbanksoftware allen erdenklichen Office-Anwen dungen, Da ten-für Titriergeräte und Dosierer sowie für die komplette banken und Langzeitarchiv ie rungs-Programmen zur Laborautomation bis hin zum Client-Server-System. Der Verfügung. Name tiamo steht für «titration and more» – tiamo • Bestimmung nachbearbeiten kann mehr als nur titrieren. tiamo ist ein Titra tions - Falsches Probeneinmass? Kein Problem. Mit der Nach-netzwerk (NTDS = Networked Titration Data System). bearbeitungsfunktion brauchen Sie sich um Ihre Doku- mentation nicht zu kümmern. tiamo führt über alle • tiamo bürgt für Datensicherheit Änderungen Buch und gibt so einen umfassenden Ob GMP- oder GLP-Verordnung, Vorschriften zur Über blick. Siche rung elektronischer Daten oder die Pflicht zur • Reportgenerator Rückführbarkeit von Resultaten nach dem Regelwerk Mit dem Reportgenerator haben Sie die Gestaltung der 21 CFR Part 11 der FDA – tiamo ist von Grund auf Ihrer Analysenreports selbst in der Hand. Passen Sie für diese Anforderungen entwickelt worden und setzt eine der vielen Reportvorlagen an Ihre Bedürfnisse an neue Massstäbe. und versenden Sie den Report bequem per E-Mail. • Unterschriften • Datensicherheit Bestimmungen können Sie mit digitalen Unterschriften tiamo unterstützt Sie bei der Datensicherung. versehen. tiamo bietet zwei Stufen von Unters chrif-Aktivieren Sie die automatische Backup-Funktion. ten. Sobald die Bestimmung mit der Unterschrift der tiamo erstellt dann selbsttätig vollständige Kopien Stufe 2 versehen ist, sind die Daten vor weiteren aller Bestimmungen und Konfigurationen. Verän de rungen geschützt. • Client-Server-Funktionalität • Benutzerverwaltung Im einfachsten Fall installieren Sie die Datenbanken auf Gestalten Sie die Zugriffsrechte jedes Anwenders ge - dem lokalen Messrechner. tiamo wächst mit Ihren mäss der firmeninternen Sicherheitspolitik. tiamo setzt Anforderungen. Sobald Datensicherheit und zentrale keine Grenzen, sondern überzeugt durch seine einma- Datenverwaltung dies erfordern, konfigurieren Sie lige Flexibilität. tiamo als Client/Server. • Lückenloser «Audit trail» • Plug and play Sämtliche Aktionen der Anwender werden automa- Unsere modernen USB-Geräte sorgen dafür, dass tisch im «Audit trail» gespeichert. Auf Knopfdruck sämt liche angeschlossenen Geräte im Geräte-Fenster stellen Sie die Daten für ein Audit bereit. erscheinen. Überwachungsoptionen schliessen die • Rückführbarkeit Ver wendung von falschen oder abgelaufenen System-Gehen Sie auf Nummer sicher und vertrauen Sie in der komponenten aus. Titration nur der Rückführbarkeit von Metrohm-Soft- • Paralleltitration und -Hardware. Jeder Datensatz enthält sämtliche für tiamo und der Titrando bilden ein leistungsstarkes die Rückführbarkeit erforderlichen Rohdaten. Team. Parallel ablaufende Titrationen, falls nötig von • Datenexport verschiedenen Anwendern, erhöhen die Effizienz. tiamo bietet Ihnen unterschiedlichste Export-For mate, unter anderem das XML-Format. Ihre Daten ste hen Automatische nichtwässrige Titration mit dem MATi 03 10 Eine enorme Zeitersparnis sowie präzisere und genauere trisch als auch photometrisch. Serien von bis zu 59 Pro - Ergebnisse: Das sind die entscheidenden Vorteile der ben haben auf dem 815 Robotic USB Sample Processor Automation. Das MATi 03 (Metrohm Automated Titra-XL Platz. Die komplette Steuerung erfolgt durch tiamo. tion) ist speziell für nichtwässrige Titrationen in der phar-Hervorzuheben ist die besondere Be ständigkeit gegen- mazeutischen Industrie ausgelegt – sowohl potentiome- über organischen Lösungsmitteln. Das MATi 03 mit 815 Robotic USB Sample Processor XL (links) und 907 Titrando (Mitte) 11 Photometrische Titrationen mit der Optrode Höchste Präzision Titrationen unter Verwendung eines Farbindikators sind ihren 8 Wellenlängen von 470 bis 660 nm wird ein brei-in den Pharmakopöen noch weit verbreitet (Chelatometrie/ tes Spektrum an Farbindikatoren abgedeckt. Der grosse Komplexometrie), allerdings ist das Resultat bei manuel-Vorteil besteht darin, dass die Chemie unverändert bleibt, ler Durchführung – im wahrsten Sinn des Wortes – vom d. h. die Arbeitsvorschrift muss in der Regel nicht ange-Auge des Betrachters abhängig. Mit der neuen Optrode passt werden. Neben der weiter unten beschriebenen bietet sich die Möglichkeit, diese subjektive Äquivalenz-Bestimmung von Chondroitinsulfat (T-083) lassen sich punktsfindung durch ein objektives, vom menschlichen Bismutnitrat (T-088) sowie Mangan- (T-089) und Auge gänzlich unabhängiges Verfahren zu ersetzen. Mit Zinksulfat (T-090) gemäss Ph. Eur. und USP bestimmen. Nach Ph. Eur. und USP: die photometrische Bestimmung von Chondroitinsulfat mit 1-Hexadecylpyridiniumchlorid (auch Ce-tylpyridiniumchlorid, CPC, genannt) als Titrier mittel und der Optrode (660 nm) Weitere Infos und mehr als 1800 weitere Applikationen Die Optrode – höchste Messpräzision in der photometrischen zum gratis Herunterladen gibt es unter: Titration www.metrohm.com/applications/ Wasserbestimmung nach Karl Fischer 12 Die Qualität, Wirksamkeit und Haltbarkeit von pharma- zeutischen Produkten hängt stark von deren Was ser ge - halt ab. Daher kommt der Wasserbestimmung in der pharmazeutischen Analytik eine grosse Be deutung zu. Die Karl-Fischer-Titration (KFT) gehört dank der ihr zu - grunde liegenden spezifischen und selektiven Reaktion mit Wasser zu den genauesten und reproduzierbarsten Was serbestimmungsmethoden. Seit vielen Jahren wird sie daher als Standardmethode in zahlreichen Arz nei bü- chern zur schnellen und automatisierbaren Was ser be- 901 Titrando mit 900 Touch Control stim mung vorgeschrieben. Falls die zu untersuchende Substanz vollständig im Karl-Fischer-Reagenz löslich ist und keine Nebenreaktionen mit dem Lösungsmittel eingeht, kann die Probe direkt in die Titrierzelle gegeben und der Wassergehalt volumetrisch oder coulometrisch bestimmt werden. Nicht alle Substanzen lösen sich vollständig in Methanol. Dies ist aber eine wichtige Voraussetzung, um den Wassergehalt der Probe korrekt zu ermitteln. Im Fol gen den werden einige Techniken aufgeführt, mit denen sich die Löslichkeit der Proben verbessern lässt. Diese Techniken können auch miteinander kombiniert werden. Der 852 Titrando für die volumetrische und coulometrische Wasserbestimmung Lösungsvermittler Abhängig von der zu untersuchenden Substanz können Lösungsvermittler zugegeben werden. Bei fett- oder öl - haltigen Proben wie Salben oder Cremes wird das KF- Rea genz mit Chloroform versetzt, um sicherzustellen, dass die Probe sich vollständig löst. Hochfrequenz-Homogenisierer Tabletten müssen vor der Titration zerkleinert werden. Dies kann entweder manuell mittels eines Mörsers erfolgen, oder komfortabler und vor allem reproduzierbarer mit Hilfe eines Hochfrequenz-Homogenisierers direkt in der geschlossenen Titrierzelle. Auf diese Weise verhindert man, dass sich der Wassergehalt der Probe während der 860 KF Thermoprep mit 901 Titrando, 803 Ti Stand und Vorbereitung ändert. Zudem kann in einigen Fällen auf 900 Touch Control die Verwendung von toxischen Lösungsvermittlern ver- zichtet werden. Temperaturerhöhung in der Titrierzelle Eine weitere Möglichkeit ist die Titration des Wassers bei erhöhter Temperatur (zum Beispiel bei 50 °C). Thermostatisierbare Titrierzelle 13 901 Titrando mit 900 Touch Control Karl-Fischer-Ofenmethode Viele Substanzen geben ihr Wasser nur sehr langsam oder erst bei hohen Temperaturen ab. Einige reagieren mit KF-Reagenzien unter Wasserbildung oder Iod ver- brauch, wodurch der bestimmte Wassergehalt verfälscht wird. Solche Proben sind für die direkte Karl-Fischer-Titration ungeeignet. Sowohl die U.S. Pharmacopeia als auch die European Pharmacopoeia schreiben für derar-tige Substanzen die Ermittlung des Trocknungsverlustes im Trockenschrank oder Exsikkator vor. Diese Methode hat allerdings den Nachteil, dass nicht nur der Wassergehalt bestimmt wird, sondern auch andere flüchtige Der 874 Oven Sample Processor mit 852 Titrando Bestand teile der Probe. In der KF-Ofenmethode erhitzt man die zu untersu- chende Substanz in einem dicht verschlossenen Gefäss in einem Ofen. Das aus der Probe ausgetriebene Wasser wird mit Hilfe eines trockenen Trägergasstroms in die Titrierzelle überführt und dort bestimmt, und zwar in der Regel mittels coulometrischer Karl-Fischer-Titration. Da die Probe selbst im Gefäss verbleibt und nur das Wasser in die Titrierzelle gelangt, können Nebenreaktionen und Matrixeffekte ausgeschlossen werden. MATi 11 – vollautomatische Karl-Fischer-Titration inklusive Probenvorbereitung Probenvorbereitung 14 Das ganze Spektrum der automatischen Probenvorbereitung aus einer Hand Zur Bestimmung von flüssigen Zubereitungsformen von Arzneimitteln (Tinkturen, Infusionen, Tropfen etc.) ge - nügt in der Regel das genaue Pipettieren und Ver dünnen der Probe. Metrohm bietet Ihnen eine breite Palette von Produkten, mit denen sich die Vorbereitung von flüssigen Proben präzise und zeitsparend automatisieren lässt. Handelt es sich hingegen um feste oder halbfeste Pro ben, wie beispielsweise Tabletten, Suppositorien und Sal ben, stellt die Probenvorbereitung höhere Anforde rungen. Als Spezialist im Bereich Laborautomation bieten wir Ihnen auch für die Vorbereitung von festen Proben ein breites Lö sungs angebot – auf Wunsch massgeschneidert. Vollautomatische Probenvorbereitung und Analyse von Tabletten: Nach der Lösungsmittelzugabe zerkleinert der Hochfrequenz-Automation: Zeitersparnis und genauere Homogenisierer Polytron die Tabletten direkt im Probenbecher. Ergebnisse Jede Probe wird gleich behandelt. In der Arzneibuchanalytik wird neben der direkten Titration vor allem auf chromatographische Methoden wie IC, HPLC und GC gesetzt. Diese Techniken setzen voraus, dass die Probe in flüssiger und filtrierter Form vorliegt, bevor sie auf die Säule gegeben wird. Die vorangehen-den, oftmals noch manuell durchgeführten Schritte der Probenvorbereitung wie • Zerkleinern und Homogenisieren • Filtrieren • Pipettieren und Verdünnen sind mühsam und zeitaufwändig. Zudem birgt eine ma - nuelle Probenvorbereitung das Risiko fehlerhafter Er gebnisse. Insbesondere bei hohem Pro benaufkommen und wenn mehrere Personen die Proben bearbeiten, lässt sich eine gleich bleibende Qua li tät der Probenvorbereitung kaum gewährleisten. Der 815 Robotic Filtration Soliprep Robotic Soliprep – automatische Proben vorberei- 15 tung nach Mass Mit den Geräten der Robotic-Soliprep-Familie sind weder Ergebnisabweichungen noch zeitaufwändige manuelle Routinen ein Thema. Die feste Substanz wird lediglich eingewogen und ins Probenrack gestellt – alles Weitere erfolgt vollautomatisch. Je nach Variante lassen sich verschiedene Schritte kombinieren – bis hin zum direkten Anschluss an einen Chromatographen oder zur Durch führung der Titration in der homogenisierten Probe. Robotic Robotic Robotic Robotic Titration Filtration Flexible Soliprep Soliprep Soliprep Soliprep for LC Homogenisieren + + + + Vollautomatische Filtration: Der 815 Robotic Filtration Soli prep filtriert zurückbleibende Feststoffe aus der homogenisierten Pro-Titrieren + be heraus. Zurück bleibt ein klares Filtrat, das wahlweise direkt Filtrieren + + + ins Analysengerät injiziert oder weiter verdünnt werden kann. Abfüllen in + HPLC-/GC-Vials Anbindung an + ein LC-Gerät Oxidationsstabilität 16 Salben, Lotionen, Kosmetika Natürliche Fette und Öle sind nur eingeschränkt lager- Die Methode wird zur Kontrolle von natürlichen Fetten stabil, da sie vom Luftsauerstoff langsam oxidiert wer-oder Ölen eingesetzt, die bei der Herstellung fetthaltiger den. Die Oxidationsstabilität von Fetten und Ölen ist seit Pharmazeutika, zum Beispiel Salben, Cremes oder Lotio-vielen Jahren ein Standardparameter in der Qualitäts- nen verwendet werden. In vielen Fällen ist es aber auch sicherung. Zur Bestimmung der Oxidationsstabilität mit mög lich, die Oxidationsstabilität der fertigen Formulie-der Ranci mat methode wird die zu untersuchende Probe rungen zu untersuchen. Voraussetzung ist, dass der Fett-bei er höhter Temperatur mit Luft durchströmt und so anteil der Probe deutlich höher als der Wasseranteil ist. künstlich gealtert. Bei diesem Prozess werden die Fett-säuren durch Sauerstoff oxidiert, wobei sich neben ande-892 Professional Rancimat und StabNet-Software ren Verbin dun gen leichtflüchtige organische Substanzen Der 892 Professional Rancimat ermöglicht die einfache bilden. Die se werden durch den Luftstrom ausgetrieben, und zuverlässige Bestimmung der Oxidationsstabilität in Was ser absorbiert und dort mittels Leitfähigkeitsmes- von natürlichen Fetten und Ölen in bis zu acht Proben. sung detektiert. Die Zeit bis zur Bildung dieser Abbau pro-Das Gerät wird vom PC gesteuert; die PC-Software dukte wird als Induktionszeit bezeichnet und charakteri- StabNet zeichnet die Mess kurven auf, wertet sie automa-siert die Widerstandsfähigkeit der Probe gegenüber oxi - tisch aus und berechnet das Resultat. da tiven Alte rungsprozessen, also die Oxidations sta bil ität. 17 Rancimatsteuerung mit der StabNet-Software: Bis zu acht Proben können gleichzeitig auf ihre Oxidationsstabilität untersucht werden – all dies gemäss der FDA- und GLP-Anforderungen. Ionenchromatographie Mit Hilfe der Ionenchromatographie (IC) können Wirk- 18 Die Steuerung der intelligenten Ionenchromatographen stoffe, Hilfsstoffe sowie Spuren von Verunreinigungen sowie deren Automations- und Peripheriegeräte erfolgt und Metaboliten in Form von organischen und anorgani-durch die bedienungsfreundliche Software MagIC Net. schen Ionen oder polaren Substanzen in einer Vielzahl Eine lückenlose Dokumentation zum Zustand der Ana-von Pharmazeutika, pharmazeutischen Lösungen oder ly sen geräte und der Benutzeraktivitäten erlaubt eine auch Körperflüssigkeiten bestimmt werden. Die Ionen-voll ständige Rückführbarkeit der Analysenergebnisse. chromatographie kann chemisch ähnliche Substanzen MagIC Net unterstützt die FDA-Vorschrift 21 CFR Part 11 innerhalb kürzester Zeit in einer einzigen Analyse bestim-und bietet eine Vielzahl von Werkzeugen für die Ein hal-men. Der Kon zentrationsbereich der Analyten kann sich tung der GLP-Richtlinien. dabei vom ng/L- bis in den Prozentbereich erstrecken. Ein weiterer Vorteil ist die grosse Aus wahl an Trennsäulen Metrohm Ionenchromatographen können auch mit der und Elutionssystemen. Störende Matrix effekte werden Software EmpowerTM von Waters betrieben werden. Ge - durch den Einsatz eines ge eigneten Inline-Probenvor be-ra de in einer zertifizierten Umgebung verringert eine reitungsverfahrens oder durch die Wahl der Detek tions - einheitliche Software den Schulungsbedarf und mini- methode umgangen: miert den Aufwand zur Einhaltung der GLP-Richtlinien. • Leitfähigkeitsdetektion mit oder ohne Suppression Pharmazeutische Lösungen • Amperometrische Detektion Unter pharmazeutischen Lösungen versteht man isoto- • Spektrophotometrische Detektion – direkt oder mit ni sche Lösungen, Hämodialyse- oder Infusionslösungen. Nach säulenderivatisierung (UV/VIS) Sie enthalten Anionen, Kationen, Kohlenhydrate und or - • Kopplungs-Detektionsverfahren wie IC-MS und ganische Säuren, deren Konzentrationen sich häufig um IC-ICP/MS mehrere Zehnerpotenzen voneinander unterscheiden. Im Rahmen der Produktionsüberwachung und der abschlies- senden Qualitätskontrolle müssen diese Inhaltsstoffe ein fach, schnell und mit hoher Präzision bestimmt werden. Dies erledigt die Ionenchroma tographie mit ihrer in telligenten Analysentechnik und der automatischen Inline-Probenvorbereitung. 940 Professional IC Vario mit 941 Eluent Production Module und Kationenanalyse einer Ringer-Lactat-Lösung; Säule: Metro-858 Professional Sample Processor: ein intelligentes Ionenchro-sep C 4 - 100/4.0; Eluent: 1.7 mmol/L HNO , 0.7 mmol/L Dipi-3 matographiesystem zur parallelen Bestimmung von Anionen colinsäure, 0.9 mL/min; Probenvolumen: 10 µL; 1:20 (v/v) Inline-und Kationen in pharmazeutischen Produkten Verdünnung 19 Pharmazeutische Wirkstoffe Verunreinigungen in Pharmazeutika Pharmazeutische Wirkstoffe in Tabletten, wie zum Bei- Neben der Wirkstoffanalyse können auch Verun reini- spiel Genta mi cin, Neomycin, Cefadroxil oder Bethane-gun gen in pharmazeutischen Produkten mittels Ionen- cholchlorid, las sen sich gemäss den Vorschriften der U.S. chroma to graphie bestimmt werden. Bereits geringe Pharmacopeia und European Pharmacopoeia mittels Kon zentra tionen einer Verunreinigung können starke Ionenchroma to graphie bestimmen. Die Anforderungen Ne ben wir kungen hervorrufen. Das bei der Synthese des an Präzision, Trennung und Wiederfindung der Analyten blutdrucksenkenden Irbesartans eingesetzte Azid ist in sind in den Arzneibüchern detailliert beschrieben. Spuren als Verunreinigung im Produkt nachweisbar. Die U.S. Pharma copeia empfiehlt die ionenchromatogra- 2200 phi sche Azidbe stimmung nach Direktinjektion gemäss 2100 % USP<621>. Se lek tiver, empfindlicher und vor allem 2000 schnel ler verläuft die Azid-Bestimmung unter Verwendung 1900 % der Inline-Ma trix eliminierung, bei der die störende phar-1800 Gentamicin C1a; 26.6 % % 1700 mazeutische Matrix schon in der Probenvorbereitung von % romstärke [nA] 1600 den zu be stimmenden Analyten getrennt wird. St Gentamicin C2; 29.3 1500 1400 Gentamicin C2a; 17.1 Gentamicin C1; 24.7 1300 Gentamicin C2b; 2.3 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Zeit [min] IC-Bestimmung des Antibiotikums Gentamicin mittels gepulster amperometrischer Detektion; Säule: Polymer Laboratories RP-S; Eluent: 60 g/L Na SO , 1.75 g/L Natriumoctansulfonat, 2 4 1.34 g/L NaH PO , 8 mL/L THF (pH = 3, H PO ), 1.0 mL/min; Säulen-2 4 3 4 temperatur: 55 °C; Probenvolumen: 20 µL; Nachsäulenaddition: 300 mmol/L NaOH (0.4 mL/min) Mit 5–80 µg/L Azid aufgestockte Irbesartanprobe; Säule: Metrosep A Supp 10 - 250/4.0; Eluent: 5 mmol/L Na CO , 2 3 5 mol/L NaHCO , 1.0 mL/min; Säulentemperatur: 60 °C; Pro-3 benvolumen: 1000 µL; Inline-Matrixeliminierung mit 70:30 (v/v) Methanol/Wasser Präzision und Wiederfindung des Azids Peakfläche Mittelwert RSD Wiederfindung [µS/cm] [%] [%] 5 µg/L Aufstockung 0.4223 1.96 101.71 30 µg/L Aufstockung 2.5754 0.14 103.38 n = 3 Messungen Radio IC 20 Radiopharmaka in der Nuklearmedizin Radiopharmaka sind radioaktive Substanzen, welche vor systeme erlauben es, dreidimensionale Bil der verschie-allem in diagnostischen Verfahren wie der Positronen- denster Gewebearten zu erstellen. Dies er möglicht eine Emissions-Tomographie (PET) eingesetzt werden. Sie be - einzigartige Darstellung der im Körper ablaufenden phy-stehen aus einem inerten oder biologisch aktiven Mole - siologischen, biochemischen und pharmakologischen kül und einem daran gebundenen radioaktiven Isotop, Vor gänge – dies sogar auf molekularer Ebene. das sogenannte Radionuklid. Im Organismus nehmen Radiopharmaka an Stoffwechselvorgängen teil, weshalb [18F]Fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) sie für das Verständnis biochemischer und physiologi- [18F]Fluorodeoxyglucose ist ein Glucoseanalogon, bei scher Prozesse in der Onkologie, Kardiologie und Neuro-dem die Hydroxylgruppe in der 2‘-Position durch das 18 logie äusserst wichtig sind. F-Nuklid ersetzt wurde. FDG ist das am meisten einge- setzte Radiopharmakon; es ermöglicht, den regionalen Nützliche Vernichtungsstrahlung Glucoseverbrauch zu bestimmen. Die PET beruht darauf, dass bei jedem Zerfall des Nuklids ein Positron emittiert wird, das mit seinem Antiteilchen, Anspruchsvolle Qualitätskontrolle dem Elektron, reagiert. Dabei wird die Masse der beiden Die Qualitätskontrolle der Radiopharmaka ist anspruchs-Elementarteilchen direkt in Energie umgewandelt, indem voll, nicht zuletzt infolge der strengen Zeitvorgaben, der zwei Gammaquanten in einem Winkel von 180 Grad Sicherheitsanforderungen und der Konzentrationen im emit tiert werden. Diese sogenannte Vernichtungsstrah-Nanomolbereich. Ionenchromatographen von Metrohm lung lässt sich mit ringförmig um den Patienten angeord-erfüllen diese Anforderungen sowie auch die Vorschriften neten Detektoren mit hoher Empfindlichkeit erfassen. vieler Arzneibücher. Ein einziger Mehrkanal-Radio-Ionenchromatograph ist in der Lage, die Qualitätskon trolle Positronen-Emmissions-Tomographie unterschiedlicher Produktionslinien zu übernehmen. Ne - Computer berechnen aus den PET-Daten den Ur sprungs- ben höchster Analysenqualität bietet die Ionen chro ma - ort der Gammaquanten und damit auch den Ort, an dem tographie dem Anwender Sicherheit, niedrige War tungs-das Radiopharmakon zerfiel. Verschiedene zur Auswahl kosten und eine extreme Robustheit. stehende Radiopharmaka sowie ausgeklügelte Detektor- 2400 2200 F]FDG 18 [ 2000 1800 1600 1400 1200 Strom [nA] 1000 800 600 Chlorodeoxyglucose (ClDG) 400 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Zeit [min] Das Prinzip der Positronemissionstomographie (PET): Beim Zer-Das IC-PAD-Chromatogramm zeigt die Peaks des Radiopharma-fall des Radionuklids werden zwei Photonen emittiert, die mit-kons [18F]FDG und der Verunreinigung Chlorodeoxyglucose. hilfe der Koinzidenzdetektion registriert werden. Leistungsstarke [18F]FDG wird eingesetzt, um den Zuckerstoffwechsel im Orga-Rechner rekonstruieren den Ort des Zerfalls und liefern die PET-nismus zu verfolgen. Bei krankhaften Veränderungen ist dieser Schnittbilder. gesteigert, was im PET-Scan deutlich sichtbar wird. Säule: Metrosep Carb 2 - 150/4.0; Eluent: 0.1 mol/L NaOH, 1 mL/min; Säulentemperatur: 30 °C; Probenvolumen: 20 µL; gepulste amperometrische Detektion Zahlreiche weitere Applikationen Die Ionenchromatographie von Metrohm hat noch viel pharmazeutischen Qualitätskontrolle eine Rolle spielen. mehr zu bieten. In der folgenden Tabelle finden Sie eine Sollten Sie Ihre Applikation nicht finden, wenden Sie sich Auswahl weiterer wichtiger Bestimmungen, die in der bitte an Ihre Metrohm-Vertretung. Arznei- bzw. Hilfsstoff Analyt Arznei- bzw. Hilfsstoff Analyt 21 Acamprosat Calcium Acetat Glycincarbonat, Natriumsalz Carbonat Acifluorfen Natrium Acetat Glimepirid Trans-4-Methylcyclohexylamin Adrenalin Adrenalin Guaifenesin Epichlorhydrin Amisulpride Dimethyl- und Diethylsulfat Heparin Natrium Glucos- und Galactosamin Anticoagulationslösung Phosphat, Citrat Ibandronsäure Natriumsalz Ibandronat, Phosphit, Phosphat Arsentrioxid Arsenat, Arsenit Indinavir Sulfat Ethylsulfat Atovaquon Acetat Indometacin Natrium 2-Ethylhexansäure Atorvastatin Calciumsalz Cyanid, Tetrabutylammonium Irbesartan Cyanid, Azid Sulfobutylether-ß-Cyclodextrin ß-Cyclodextrin Ibuprofen Ibuprofen, Valerophenon Bethanechol, Natrium, Lamotrigin Cyanid Bethanecholchlorid Calcium, Abbauprodukt (HPTA) Lanthancarbonat Nitrat Bromidsalz Chlorid Levetiracetam Tetrabutylammonium Busulfan Methansulfonsäure Levofloxacin Fluorid Calciumgluconat Oxalat Linezolid Morpholin Calciumsalz Borat Losartan Kalium Azid Camphersulfonsäure Camphersulfonsäure Meropenem EDTA, Dimethylamin Carbamazepin Chlorid, Bromid Metformin Hydrochlorid Dimethylamin Carbidopa EDTA, Hydrazin, Natriumdisulfit (Mono-)Sulfiram (Temosol) Cyanid Cefadroxil Cefadroxil Montelukast Natrium Methansulfonsäure, Acetat Cefdinir Eisen, EDTA Multivitamintabletten Kationen, Vitamin C Cefepime Hydrochlorid N-Methylpyrrolidin Mycophenolat-Mofetil Morpholin Ceftazidim Natrium Natrium Nebivolol Hydrochlorid Monomethylamin Clopidogrel-Besilat Anionen, Carbonat, Kationen Neomycin Sulfat Neomycin Colesevelam Quartäre Alkylamine Oxaliplatin Chlorid Copovidone EP Acetat, Formiat Pioglitazon Hydrochlorid Piperidin Dasatinib Ethylendiamin Piperacillin Chlorid Dextromethorphan HBr Ameisensäure Piperazin Piperazin, N-Methylpiperazin (2,3-Dichlorophenyl)oxoacetonitril Cyanid, Tetrabutylammonium RA-Thermoseal-Zahnpasta Kalium, Zink Diclofenac Natrium Natrium, Kalium Ribit Ribit (Adonitol) Dicyclopropylmethylamin Dicyclopropylmethylamin S-Adenosylmethionin Sulfat Doxazosin Methansulfonsäure Bromid Sevelamer Bindungskapazität Phosphat Drospirenone Propargylalkohol Suxamethonium Chlorid Cholinchlorid Enoxaparin Natrium Sulfat Tadalafil Methanolisches Methylamin Esomeprazol Magnesium Tartrat Monomethylamin, Terbinafin Hydrochlorid Febuxostat Hydroxylamin Tetrabutylammonium Felodipin Silicat, Natrium Topiramat Kohlenhydrate, Sulfat, Sulfamat Fenofibrat Natriumlaurylsulfat (NLS) Triclosan Kalium Ferumoxid (Kontrastmittel) Citrat Timolol Maleat Chlorit Fluorouracil (auch Fluoruracil) Fluorid Vareniclin Tartratsalz Trifluormethansulfonsäure Gabapentin Chlorid Voriconazol Camphersulfonsäure, Gadopentetat-Dimeglumin Gadolinium Zingisol Kalium und Zink Gentamicinsulfat (siehe Seite 17) Gentamicin Zoledronsäure Phosphit, Phosphat Detektionstechnik: Leitfähigkeitsdetektion mit Suppression; direkte Leitfähigkeitsdetektion; Leitfähigkeitsdetektion mit und ohne Suppression, amperometrische Detektion; spektrophotometrische Detektion Voltammetrie Die voltammetrische Spurenanalytik bestimmt elektro- 22 findlichkeit aus. Darüber hinaus kann die Voltam me trie chemisch aktive Substanzen. In vielen Fällen sind dies – im Gegensatz zu den spektroskopischen Me tho den – Spuren von Schwermetallen. Die Voltammetrie wird häu- zwischen verschiedenen Oxidationsstufen von Me tal l- fig zur Ergänzung und Validierung spektroskopischer ionen oder zwischen freien und gebundenen Metallionen Me thoden eingesetzt und zeichnet sich durch geringen unterscheiden. Dies bezeichnet man als Spe ziations-apparativen Aufwand, vergleichsweise geringe Inves ti-analyse. Voltammetrische Ergebnisse erlauben wichtige tions- und Betriebskosten, einfache Proben vorbereitung, Aus sagen zur Bioverfügbarkeit und Toxizität von Schwer-kurze Analysenzeiten sowie hohe Genauigkeit und Emp- metallen. Nachweisgrenzen (1 ppt = 1 ng/kg) Element Nachweisgrenze Element Nachweisgrenze [ppt] [ppt] Antimon SbIII/SbV 200 Molybdän Mo 50 Arsen AsIII/AsV 100 Nickel Ni 50 Bismut Bi 500 Platin Pt 0.1 Blei Pb 50 Rhodium Rh 0.1 Cadmium Cd 50 Quecksilber Hg 100 Chrom CrIII/CrVI 25 Selen SeIV/SeVI 300 Cobalt Co 50 Thallium Tl 50 Eisen FeII/FeIII 50 Uran U 25 Kupfer Cu 50 Wolfram W 200 Zink Zn 50 Die Voltammetrie erlaubt es auch, organische Verbin dun-884 Professional VA gen mit hoher Empfindlichkeit zu bestimmen. Dies er - Das 884 Professional VA ist ein flexibles Messgerät für möglicht die Analyse vieler pharmazeutischer Wirkstoffe genaue und empfindliche polarographische und voltam-gemäss USP<801>. metrische Analysen. Die dazugehörige viva-Software erlaubt die individuelle Optimierung der Methoden, wie Die Voltammetrie eignet sich insbesondere für Labors, in zum Beispiel, die automatische Ergebnisberechnung denen bei mittlerem Probendurchsatz nur einige wenige nach speziellen Formeln, die die USP vorschreibt.. Parameter überwacht werden müssen. Sie wird häufig für spezielle Applikationen eingesetzt, die mit anderen Techniken nicht oder nur mit grossem Aufwand durch-führbar sind. 23 Anwendungsbeispiele Fe(II) in Eisen-Saccharose-Injektionslösung nach Thiomersal nach USP-NF USP-NF Das quecksilberhaltige Thiomersal (oder Thimerosal) wird Die Polarographie ermöglicht es, direkt und selektiv den als Konservierungsmittel für Pharmazeutika und Kos me-Eisen(II)-Anteil der Gesamteisenkonzentration im Präparat tika eingesetzt, um diese vor mikrobiellem Befall zu zu bestimmen. Dies kann ohne vorhergehende Proben-schüt zen. Beispiele für die Anwendung von Thiomersal vorbereitung und ohne chemische Auftrennung der sind: Reinigungs- und Aufbewahrungslösungen für Kon - Eisen spezies erfolgen. Bei der Bestimmung werden die taktlinsen, Augen-, Nasen- und Ohrentropfen sowie Tä to-getrennten Signale des Eisen(II)- und des Eisen(III)-Kom-wierungsfarben. Auch Injektionsarzneimittel können mit plexes vermessen. Aus dem Verhältnis der Signale ergibt Thiomersal konserviert werden, so zum Beispiel Im mu no-sich der Eisen(II)-Gehalt. globuline oder viele Impfstoffe (Grippe, Hepatitis B etc.). Die Bestimmung in der fertigen Zubereitung kann in vielen Fällen direkt durchgeführt werden. Schwermetallverunreinigungen Seit mehr als einem Jahrhundert lassen internationale Arz neibücher den Schwermetallgehalt in pharmazeutischen Produkten semiquantitativ über eine Sulfidfällung bestimmen. Ab 2018 ist dies vorbei: Die USP-Vorschriften USP<232> und USP<233> verlangen statt des Sum men-parameters dann Einzelbestimmungen ausgewählter Schwer metalle. Dabei überlässt die USP dem Anwender die Auswahl der Analytik, sofern eine Validierung vorliegt. Besonders geeignet ist die Stripping-Voltammetrie. Als Probenvorbereitung genügt ein Probenaufschluss. Weitere gemäss USP-NF mittels Polarographie bestimmbare Wirkstoffe Elektrochemisch aktive pharmazeutische Wirkstoffe, zum Beispiel Azathioprin, Cefam an dol, Cystein Hydrochlorid, Diclofenamide, Iod oder Pro carbazin können direkt mit Polarographische Bestimmung des Eisen(II)-Gehaltes der Polarographie ge mäss USP<801> bestimmt werden. Elektrochemie für elektroaktive Pharmazeutika 24 Elektrochemie in der Pharmazie Forschung und Entwicklung Viele pharmazeutische Wirkstoffe sind elektroaktiv, wes-Elektrochemische Methoden helfen, neue Materialien für halb sie sich leicht mit elektrochemischen Methoden be - die Biosensorik oder Elektroanalytik zu entwickeln und zu stimmen lassen. Die Elektrochemie ist hochempfindlich, charakterisieren. In Kombination mit erprobten elektro-selektiv, hat einen ausgezeichneten Dynamikbereich und analytischen Methoden verbessern die neuen, speziell sehr kurze Ansprechzeiten. Des Weiteren gibt es zahlrei-ge stalteten Verbundmaterialien – meist auf Basis von che Möglichkeiten, Signale zu erfassen. Dazu zählen po - Me tal nanopartikeln, Kohlenstoffnanoröhrchen oder ten tiometrische, amperometrische, impedimetrische und Gra phen – Empfindlichkeit, Spezifizität und Nachweis-elektrogravimetrische Analysen. gren zen der Messungen. Blutzuckerüberwachung in Echtzeit High-End-Geräte von Metrohm Autolab Mit der Entwicklung des amperometrischen Glukosesen- Metrohm Autolab bietet High-End-Geräte für die elektro-sors – dem Herzstück von Blutzuckermessgeräten – hat chemische Forschung. Ein breites Spektrum an Modulen die Elektrochemie die Lebensqualität von Diabetespatien-ermöglicht das individuelle Anpassen der Instrumente an ten stark verbessert. Die Grundlagenforschung arbeitet jede gewünschte Applikation: Mit dem FRA32M sind elek-ständig an der Verbesserung solcher Sensoren; das Ziel trochemische Impedanzspektroskopiemessungen mög - ist ein implantierbarer Sensor für Echtzeitüberwachung. lich; mit dem EQCM erschliessen sich elektrochemische Quarzmikrowaagenmessungen. Für empfindliche elektrochemische Impedanzmessungen in der Pharmazie: der Autolab PGSTAT204 mit dem Modul FRA32M www.metrohm-autolab.com 25 «Warum habe ich Metrohm gewählt? Sandrine Caristan und ihr Team Ich arbeite seit 25 Jahren mit Metrohm betreuen die Analytik in der R&D- zusammen. Als hier in Montpellier unser Abteilung bei Sanofi-aventis in Labor eingerichtet wurde, lag die Montpellier, Frankreich. Die Karl- Entscheidung für Metrohm nahe.» Fischer-Titration für die Bestim- mung des Wassergehalts ist eine Sandrine Caristan, Sanofi-aventis der häufigsten Analysen. Bei ho - hem Probenaufkommen und wenn verlässliche Werte gefragt sind, ist der USB Oven Sample Processor die Methode der Wahl. Dank der Client-Server-Version der Software tiamo kann Sandrine die vielen, von verschiedenen Arbeitsplätzen stammenden Daten bequem von ihrem Büro aus managen. Metrohm. People you can trust. testimonials.metrohm.com www.metrohm-autolab.com Nahinfrarotspektroskopie 26 NIRS – Wechselwirkung von Licht und Materie Mehrere Parameter in einer Analyse Die Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) basiert auf der NIRS bietet zahlreiche Vorteile gegenüber vielen nassche-Absorption von Strahlung durch Materie. Dabei werden mischen Analysenmethoden. Verschiedenste Parameter Molekülschwingungen im Nahinfrarotbereich des elek-lassen sich simultan mit nur einer Analyse bestimmen. tro magnetischen Spektrums (800–2500 nm) – also vom NIRS ist wirtschaftlich und schnell, ermöglicht qualitative Ende des sichtbaren bis hin zum mittelinfraroten (MIR) und quantitative sowie nichtinvasive und zerstörungs-Spektralbereich – angeregt. Die Hauptabsorptionsbanden freie Analysen. der funktionalen Gruppen von chemischen Stoffen sind sehr ausgeprägt und befinden sich im MIR-Bereich. Da - Für die Pharmaanalytik ist NIRS eine unverzichtbare Ana-gegen liegen die Absorptionsbanden der Oberschwin - lysentechnik, die entlang der ganzen Produktionskette gun gen und die Kombinationen der molekularen Grund-ein gesetzt wird: von der Wareneingangs- über die Pro - schwingungen im NIR-Spektralbereich. Sie sind deutlich zess- bis hin zur Qualitätskontrolle der fertigen Produkte. schwächer und erlauben eine direkte Messung ohne Dabei erfüllt NIRS die Vorgaben zahlreicher internationa-Probenvorbereitung – und sie ermöglichen tiefe Einblicke ler Arzneibücher wie zum Beispiel USP, Ph. Eur. und JP. in die chemischen und physikalischen Eigen schaften der Wie Probe. Die stärksten Obertonabsorptionen im NIR-Be- reich zeigen OH-, CH-, NH- und SH-Bindungen. Da ein Atline/Offline NIR-Spektrum das Ergebnis von zahlreichen sich überla- • Lager gernden Absorptionsbanden darstellt, ist eine Aus wer- • QC-Labor tung mittels multivariater chemometrischer Methoden nötig. Inline/Online • Produktion NIR-Spektren von Lactose-Monohydrat und Lactose-Anhydrid Atline/Offline zur Identifizierung von Hilfsstoffen • Prozesskontrolle (IPC-)Labor Atline/Offline • IPC-Labor • QC-Labor Kalibriermodell zur quantitativen Bestimmung des Wirkstoffgehalts in Tabletten, hier Chlorpheniramin Maleat (CPM). Die NIR-Analytik stellt einen Zusammenhang her zwischen der zu bestimmenden Zielgrösse – hier der CPM-Gehalt – und den Offline Mess daten im Spektrum. • QA/QC-Labor NIRS – die schnelle Lösung für alle Probenmatrices NIRS – «Röntgenblick» für verpackte Materialien 27 Die Nahinfrarotspektroskopie kommt ohne Probenvor - Liegen transparente Produktverpackungen wie Glas und bereitung aus und bewältigt jede Probenmatrix, egal ob: Folie vor, kann NIRS den Inhalt sogar durch die Ver packung bestimmen. Dies ist speziell für Waren ein gangs- • Pulver oder Granulat kontrollen und verpackte Endprodukte interessant. Die • Tabletten oder Kapseln Handhabung ist kinderleicht, so leicht, dass NIRS auch • Cremes oder Gels direkt in Apotheken oder beim Zoll eingesetzt werden • Lösungen oder Suspensionen kann. • Polymerfilme • gefriergetrocknete Proben Wo Was Wareneingangskontrolle der Rohstoffe ab dem ersten Schritt Wareneingang • Identitätstests direkt im Lager für Arznei- und Hilfsstoffe sowie Verpackungen • Qualitätskontrolle (Reinheit, chemische und physikalische Eigenschaften) Echtzeitüberwachung, Optimieren des Trockenprozesses • Inline-Bestimmung von Wasser und Lösungsmitteln in Pulvern und Granulaten (Seite 33) Trocknen • Bestimmen des Endpunkts von Trockenprozessen • Bestimmen des Restwassergehalts in gefriergetrockneten Produkten Überwachen von Mischprozessen Mischen und Granulieren • Bestimmen der Homogenität von Mischungen • Einstellen der erforderlichen Granulierzeit durch Verfolgen der Mischgüte Schnellere Analysenergebnisse und Minimierung von Fehlprodukten Verpressen zu • Einheitlicher Wirkstoffgehalt in festen Darreichungsformen (Tabletten, Kapseln) Tabletten und Abfüllen von • Bestimmen der Tabletteneigenschaften (Härte, Festigkeit etc.) Kapseln • Identifizieren von Tabletten und Produkten bevor sie verpackt werden Geringerer Arbeitsaufwand gegenüber Referenzmethoden (z. B. HPLC) letzte Produktkontrolle • Gehaltsbestimmung in Fertigprodukten (Cremes, Gels, Lösungen, Tabletten, Kapseln) und Verpacken • Endkontrolle von Tabletten und Produkten 28 Unverzichtbare Analysentechnik Im Einklang mit internationalen Pharmakopöen In der Pharmaindustrie gehört NIRS zu den wichtigsten Als sekundäres Prüfverfahren wird NIRS in allen wich-und vielseitigsten Analysetechniken und dies nicht erst, tigen Arzneibüchern empfohlen – vom Europäischen seit PAT und QbD in der Pharmaindustrie in aller Munde (Ph. Eur. 2.2.40) über das Japanische bis hin zum Ameri-sind. Was an NIRS überzeugt, ist die sekundenschnelle ka nischen (USP<1119>) Arzneibuch. Alle Geräte von und zuverlässige Analytik, die komplett ohne Probenvor - Metrohm NIRSystems erfüllen die Vorgaben in Sachen bereitung und ganz ohne Reagenzien auskommt. Wellenlängenpräzision, Reproduzierbarkeit und photo- metrisches Rauschen. Zahlreiche Referenzstandards und PAT und QbD – mit NIRS auf der Suche nach der eine einfach zu bedienende Software erleichtern das besten aller Methoden Überprüfen der in den Arzneibüchern festgelegten Ge - Die Produktion von Pharmaka befindet sich im Umbruch. räteanforderungen. Die pharmazeutische Version der Erklärtes Ziel der FDA ist es, die Entwicklungszeiten für Soft ware Vision ist voll validiert und erfüllt die Anfor de - neue Pharmaka bei verbesserter Qualität deutlich zu re - run gen von 21 CFR Part 11. duzieren. Zu erfüllen ist diese Vorgabe nur mit Analysen-techniken, die den ganzen Prozess «durchleuchten» – Metrohm NIRSystems bietet auch die komplette von der Wareneingangs- bis zur Ausgangskontrolle. Da - IQ/OQ-Dokumentation und die IPC-Kontrolle (Instrument für benötigt man eine perfekte PAT-Sensorik, die es er - Performance Certification) an. Anhand dokumentierter möglicht, den Herstellungsprozess «live» zu verfolgen. Parameter garantiert diese den richtigen Betrieb der Ge - Mit NIRS hat man diese Technik gefunden. Ein Inline- räte. Sensor überwacht die Produktqualität in Echtzeit (siehe auch die Seiten 32 und 33). Dies verhindert Fehlchargen und senkt die Kosten. Atline-, Online- und Inline-Analysen systeme von Metrohm Process Analytics Atline-, Online- und Inline-Analysensysteme von Metrohm Gebiet über 40 Jahre Er fahrung. Wir bieten ein breites 29 Process Analytics werden in den unterschiedlichsten Programm von Prozess analysatoren und Probenvor-Branchen für die Pro zesskontrolle eingesetzt. Verlässliche bereitungssysteme für verschie denste Applikationen in Analysen er geb nisse werden direkt im Prozess mit unterschiedlichsten Bran chen. modernsten Me t hoden der Ionenanalytik und der Spektroskopie ermittelt: Messung von pH-Wert, Leit fä- Metrohm Process Analytics – weltweit vertreten hig keit und Redox potential sowie Titration, Karl-Fischer-Metrohm Process Analytics ist ein Unternehmen der Tit ra tion, Pho tometrie, Messung mit ionenselektiven Metrohm Gruppe und unterstützt Sie weltweit in 45 Elek tro den (dyna mische Standardaddition), Ionen-Ländern mit ei genen Niederlassungen. Unsere Spezialisten chromatographie, Voltam me trie und Nahinfrarot-beraten Sie bei der Planung, projektieren Ihr massge- spektroskopie. schneidertes Ana lysensystem, setzen es in Betrieb und unterstützen Sie im Routinebetrieb mit professionellen Metrohm Process Analytics ist Spezialist für die Inline-, Wartungs- und Ser vice leistungen. Online- und Atline-Analytik und verfügt auf diesem Atline-Prozessanalytik 30 Effizientere Produktion durch PAT und QbD Arzneimittel werden nach sehr strengen Richtlinien her- ProcessLab ist konsequent modular konzipiert, wird ent-gestellt und müssen in Bezug auf Qualität, Wirksamkeit sprechend den analytischen Anforderungen konfiguriert und Sicherheit höchsten Ansprüchen genügen. Bei der und lässt sich durch Ein- und Ausgänge (typisch 4–20 mA) Herstellung der verschiedenen Wirk- und Hilfsstoffe wird ideal in die Prozesskommunikation integrieren. Durch jeder Prozessschritt genauestens überwacht. Hinzu kom-den Einsatz eines Barcodelesers lässt sich die Proben-men umfangreiche Freigabeanalysen am Ende des Her- identifikation weiter vereinfachen. Bereits wenige Minu-stellungsprozesses, die dazu führen, dass Pharma pro- ten nach der Probennahme stehen die relevanten Pro - du zenten häufig mehr Zeit für die Endkontrolle als für zess informationen einem LIMS oder der Leitwarte zur die Produktion aufwenden. Des Weiteren erschweren Ver fügung. strenge regulatorische Anforderungen eine Optimierung der pharmazeutischen Herstellungsprozesse. Mit den Der Atline-Analysator ADI 2045PL ProcessLab Initia tiven PAT (Process Analytical Technology) und QbD Der Atline-Analysator ADI 2045PL ProcessLAb eignet sich (Quality-by-Design) strebt die FDA eine Effizienz steige-ideal zur schnellen und un abhängigen Prozess- rung in der Pharmaproduktion an. Diese beinhaltet eine überwachung im betrieblichen Um feld. Ein ProcessLab-Entwicklung weg von der Endkontrolle und hin zur Echt-Analysensystem besteht aus einer TFT-Bedieneinheit mit zeitprozessanalyse und -kontrolle. Touch Screen und aus einem auf die jeweilige Ap plikation zugeschnittenen Analysenmodul. Dank spritz wasser-Schnelle Prozessüberwachung geschütztem Gehäuse (Gehäuseschutzart IP66/NEMA 4) Metrohm Process Analytics bietet dazu ein robustes und eignet sich Pro cessLab bestens für den Einsatz im rauen einfach zu bedienendes Analysensystem, das direkt am Pro duk tions umfeld. In der Pharmaindustrie gelten stren-Prozess aufgestellt wird. Die Probe wird zum ProcessLab ge Hygiene standards, weshalb dort meist Edelstahl-gebracht und die Analyse mit einem einzigen Knopfdruck gehäuse verwendet werden. gestartet. ProcessLab basiert auf dem bewährten Titrando-System, das in Kombination mit der tiamo- Software die Anforde rungen der FDA-Vorschrift 21 CFR Part 11 erfüllt. ADI 2045PL ProcessLab: Jedes System wird nach Kundenwunsch aus den entsprechenden Modulen konfiguriert. 31 Analyse von sauren und basischen Komponenten Bestimmung von redoxsensitiven Komponenten Zahlreiche pharmazeutische Zwischen- und Endprodukte Oxidierbare und reduzierbare Komponenten und Wirk-enthalten saure oder basische Komponenten. Diese wer- stoffe werden mit Redoxtitrationen bestimmt. Häufig den durch eine entsprechende Säure-Base-Titra tion be - an gewendete Methoden umfassen die Iodometrie, die stimmt. Je nach Probenmatrix führt man da für entweder Cerimetrie, die Bromatometrie oder auch die Permanga no-wässrige oder nichtwässrige Titra tionen durch. Letztere metrie. Die Mo du larität von ProcessLab er laubt eine ein-erfolgen mit ei nem für die jeweilige Ap pli kation geeigne-fache An pas sung an die spezifischen Anforderungen der ten Titranten und Lö sungs mittel, zum Bei spiel mit Applikation. Aufgrund der Nähe zum Prozess liegen die Perchlorsäure in Eisessig oder mit Tetrabutylam mo nium-entsprechenden Analysenwerte bereits innerhalb weni- hydroxid (TBAH) in 2-Propanol oder Aceton. ger Minuten vor. Online- und Inline-Prozessanalytik 32 Massgeschneiderte Online-Prozesskontrolle Robustes Design in rostfreiem Edelstahl Produktionsprozesse in der Pharmaindustrie müssen kon ti-Analysatoren von Metrohm Process Analytics sind für die nuierlich überwacht werden. Online- und Inline-Ana ly sa - An for derungen im rauen Produktionsumfeld konstruiert. toren von Metrohm Process Analytics erfüllen diese Die Ge häuse entsprechen den Anforderungen von NEMA Anfor de rung optimal. Konstruiert für den Dauerbetrieb, 4 und der Schutz klasse IP66. Wo hinsichtlich Hyg iene und er mög lichen die Geräte die vollautomatische Kontrolle Wi der stands fähigkeit maximale Anforder ungen gelten, von Produk tions prozessen – sieben Tage die Woche, bietet Metrohm Process Analytics die ADI 2045TI und rund um die Uhr. Dabei spielt es keine Rolle, ob Sie in ADI 201Y Process Analyzer mit rostfreiem Edel stahl ge - einem Pro ben strom einen einzelnen Parameter bestim- häuse an. men oder in komplexen Mehr fach probenströmen ver- schiedene Para meter gleichzeitig er fas sen möchten – Inline-Prozessanalytik mit NIRS Metrohm Process Analytics bietet Ihnen in je dem Fall den Ziel des PAT/Qbd-Ansatzes der FDA ist eine Prozessop ti-geeigneten Ana lysator. mierung durch verbesserte Prozesskontrolle. Statt zeitaufwändigen Endkontrollen fordert PAT, die Pro dukt qualität Bewährte nasschemische Verfahren in Echtzeit zu überwachen. Dabei ist die Nah infrarot-Die Online-Analysatoren von Metrohm Process Analytics spektroskopie eine grosse Hilfe: NIR hat den Prozess im - basieren auf nasschemischen Verfahren wie Titration, mer im Blick, ist nicht-destruktiv, kommt ohne Proben-Kolo ri me trie und Messungen mit ionenselektiven vorbereitung aus und liefert innerhalb von Se kun den Elektroden; zur In line-Überwachung wird die prä zise Ergebnisse. Aus den umfangreichen NIR-Daten Nahinfrarotspektroskopie ein gesetzt. Proben nahme und extrahiert die Software mittels multivariater Da ten aus - Probenvorbereitung sind dabei mindestens ebenso wich- wertung genau die Daten, die für die entsprechende tig wie die Analyse selbst. Metrohm Process Analytics Ana lytik erforderlich sind. Auch können physikalische verfügt auf diesem Gebiet über grosse Fach kompetenz Parameter wie Dichte und Partikelgrösssenverteilung und konfiguriert ein auf Ihre Appli ka tion zug e schnit tenes oder auch der Wasser- oder Lösungsmittelgehalt bequem Probennahmesystem, beispielswei se für das Filtrieren, die be stimmt werden. Entnahme von Proben aus Druck ge fäs sen oder das Ent - gasen. Einfache Netzwerkeinbindung Sämtliche Online- und Inline-Analysatoren von Metrohm Process Analytics sind mit di gitalen sowie analogen Datenaus gängen ausgestattet. Er gebnisse können bei- spielsweise via analoge 4–20-mA-Signale übertragen und Alarme per digitale Aus gänge aus gelöst werden. Umgekehrt lassen sich digitale Ein gänge für Remote- Start/Stop-Befehle ver wenden. Der robuste NIRS Analyzer PRO für die Inline-Analytik mit Schnitt-stellen für die Reflexions- oder Transmissionstechnologie. 33 Den Prozess im Blick: Granulieren und Trocknen Ein wichtiger Fertigungsprozess in der Pharmaindustrie ist der Granulations- und Trockenprozess von Pulvern, der der Tablettenherstellung vorausgeht und die Verpressbarkeit zu Tabletten erst ermöglicht. Für die Bestimmung des Reaktionsendpunkts, an dem die Verpressbarkeit ihr Optimum erreicht, ist NIRS die Methode der Wahl. Sonden im Trockner oder Granulator erlauben es, den Prozess live zu verfolgen. Dies ermöglicht eine präzisere Bestimmung des Reaktionsendpunkts. Dadurch reduziert Kalibriermodell zur quantitativen Bestimmung des Wassergehalts sich die Prozessdauer und somit auch die Trocken- und in Pulvern, die anschliessend zu Tabletten verpresst werden. Refe-Granulierkapazität der Anlage. Gleichzeitig verringert sich renzmethode zur Bestimmung des Wassergehalts ist die Karl-die Streuung um die geforderten Sollwerte. Fischer-Titration. 5:20 5:30 5:40 5:50 6:00 6:10 6:20 Uhrzeit [h:min] Abnahme des Wassergehalts in einem pharmazeutischen Pulver über die Zeit. Die schnelle und zerstörungsfreie NIR-Analytik erlaubt es, den optimalen Zeitpunkt für die Weiterprozes-sierung in Echtzeit zu bestimmen. Der Sensor ist direkt im Granulator installiert. 34 Metrohm Quality Service – Service, auf den Sie sich verlassen können Sichere Messergebnisse – ein Geräteleben lang Metrohm Compliance Service Gerade in der Pharmaindustrie können Messfehler Vertrauen Sie dem Metrohm Compliance Service, wenn schwer wiegende Folgen haben und müssen deshalb un - es um die professionelle Qualifizierung Ihrer Analysen-bedingt vermieden werden. Metrohm steht weltweit für geräte geht. Die Vielzahl an verschie denen Labor- und hochwertige Laboranalysengeräte in der Ionenanalytik, Analy sengeräten erfordert einen hohen Aufwand, um die dafür konzipiert sind, äusserst präzise Ergebnisse zu mit den gesetzlichen Bestimmungen in Pharma unter-liefern. Füh ren de internationale Phar mafirmen schätzen nehmen Schritt zu halten. Metrohm als erfahrener und Metrohm für ihre um fassenden Dienstleistungen. Diese zuverlässiger Partner stellt ihren Kunden ihr Fachwissen stellen sicher, dass die Laborverantwortlichen sich wäh-in Sachen Geräte und Applikationen sowie ihr regulato-rend der gesamten Le bens zeit der Geräte zu 100 % auf risches Know-how zur Verfügung. ihre Analysenergebnisse verlassen können. Analysengeräte im Laboreinsatz müssen den aktuellen Mit dem Leistungsangebot des Metrohm Quality Service Anforderungen von FDA-Vorschriften, GLP/GMP-Normen sind Sie von Anfang an auf der sicheren Seite. Von der und den GAMP-Richtlinien entsprechen. Dies wird durch Installation über die Inbetriebnahme bis zur regelmässiGerätequalifizierung und Systemvalidierung realisiert. gen Wartung und – im Fall der Fälle – raschen Metrohm bietet Ihnen Dokumente zur analyti- Reparatur stellen wir sicher, dass Sie sich schen Instrumentenqualifizierung (AIQ) auf Ihr Gerät verlassen und einen und Dienstleistungen, die den maximalen Nutzen aus Ihrer Anfor de rungen der FDA und Investition ziehen können. anderer Re gulierungsbehörden entsprechen. Metrohm Quality Service 35 Der weltweite Metrohm Quality Service, insbesondere können zwischen verschiedenen Servicevertragstypen die planmässige und vorbeugende Wartung, verlängert auswählen. Ein Total Care Contract beispielsweise bietet die störungsfreie Lebens- und Betriebsdauer Ihrer Ana- Ihnen optimale Sicher heit für ein sorgenfreies Arbeiten ly sensysteme. Qualifizierte Servicetechniker mit Ausbil-bei voller Kos ten kontrolle und vollständig konformer dungs nachweis führen die Wartungsarbeiten durch. Sie Nach weis do ku men tation. Metrohm Quality Service Kundennutzen • Geringe Ausfallzeiten durch vorbeugende Wartung • Budgetkontrolle und Einsparungen durch kostenlose oder kostenreduzierte Metrohm Care Contracts Ersatz- und Verbrauchsmaterialien • Garantierte Reaktionszeiten und rasche Problembehebung vor Ort • Dokumentierte Gerätezertifizierung als ideale Vorbereitung auf Audits • Hohe Datensicherheit und maximale Systemperformance durch regel mässige Metrohm Software Care und professionelle Softwarewartung • Massgeschneiderte Dienstleistungen und Dokumentation zur analytischen Instrumentenqualifizierung (AIQ) Metrohm Compliance Service • Professionelle Inbetriebnahme (IQ/OQ oder Certified Installation) sowie Requalifizierung bzw. Rezertifzierung durch speziell geschulte Mitarbeiter Metrohm Remote Support • Schnelle Lösung von Software- und Applikationsfragen direkt am Arbeitsplatz • Kalibrieren von Büretten (z. B. Dosier- und Wechseleinheiten) mit Zertifikat-erstellung Metrohm Dosing Test • Genaue Messergebnisse • Nachweisdokumentation zur Einhaltung von Vorschriften und für problem lose Audits • Schnelle Wiederverfügbarkeit der Geräte dank dezentraler, weltweiter Reparatur werkstätten und einer Zentralwerkstatt beim Hersteller Metrohm Repair Service • Nachhaltiger Reparaturerfolg durch hochqualifizierte Servicetechniker • Schnelle Problemlösung und Minimierung von Stillstandzeiten durch Notfall-dienste und Expressreparaturen vor Ort • Weltweit verfügbare, von Metrohm in der Schweiz produzierte Original-ersatzteile Metrohm Spare Parts • Kurze Lieferzeiten durch Lagerhaltung in lokalen Vertretungen • Investitionssicherheit durch zehnjährige Ersatzteilgarantie nach Produktions ende • Kostenloser Zugriff auf den Metrohm Application Finder (www.metrohm. com/applications/) mit mehr als 1800 Applikationen (Application Bulletins, Application Notes, Monographien, technische Poster und Fachartikel) • Schnelle und professionelle Lösung aller anfallenden Anwendungsfragen Metrohm Application Support durch persönliche Beratung unserer Spezialisten per E-Mail, Telefon oder Remote Support • Unterstützung bei der Lösung komplexer Analysenprobleme sowie Methoden - optimierung vor Ort oder in unseren Applikationslabors • Basis- und Expertenschulungen, in den lokalen Vertretungen, in der Metrohm Academy oder aber direkt vor Ort Metrohm Training Programs • Effiziente und sichere Anwendung aller Analysenmethoden sowie Ergebnis-sicherheit durch kompetent geschulte Anwender • Schulungsnachweise und Zertifikate für problemlose Audits Bestellinformationen 36 pH-Wert- und Leitfähigkeitsmessung pH-Wert-Messung 2.867.0110 867 pH Module mit Touch Control 2.867.0210 867 pH Module mit tiamo light Leitfähigkeitsmessung 2.856.0120 856 Conductivity Module mit Touch Control und Edelstahlmesszelle 2.856.0220 856 Conductivity Module mit tiamo light und Edelstahlmesszelle 6.0916.040 Leitfähigkeitsmesszelle aus Edelstahl, c = 0.1 cm–1, mit Pt1000 Titration 2.907.1020 Pharm Titrando 2.902.0010 902 Stat Titrando 6.6056.2X2 tiamo 2.X full Wasserbestimmung nach Karl Fischer Coulometrische KF-Titration 2.756.0010* 756 KF Coulometer mit Generatorelektrode mit Diaphragma 2.756.0110 756 KF Coulometer mit Generatorelektrode ohne Diaphragma 2.831.0010* 831 KF Coulometer mit Generatorelektrode mit Diaphragma 2.831.0110 831 KF Coulometer mit Generatorelektrode ohne Diaphragma 2.851.0010 851 Titrando mit Generatorelektrode mit Diaphragma 2.851.0110* 851 Titrando mit Generatorelektrode ohne Diaphragma 2.852.0050 852 Titrando mit Generatorelektrode mit Diaphragma und volumetrischer Titrierzelle 2.852.0150* 852 Titrando mit Generatorelektrode ohne Diaphragma und volumetrischer Titrierzelle *Magnetrührer muss extra bestellt werden. Volumetrische KF-Titration 2.890.0110 890 Titrando mit Touch Control 2.890.0210 890 Titrando mit tiamo light 2.901.0010 901 Titrando inklusive Titrierzelle MATi 11 Automatische volumetrische Karl-Fischer-Titration inklusive Probenvorbereitung KF Ofen 2.860.0010 860 KF Thermoprep 2.874.0010 874 Oven Sample Processor Automation MATi 03 Automatisches Titriersystem für nichtwässrige Titrationen in der pharmazeutischen Industrie in Serien bis zu 59 Proben 2.815.1110 815 Robotic Titration Soliprep 2.815.2110 815 Robotic Flexible Soliprep 2.815.3110 815 Robotic Filtration Soliprep 2.815.4110 815 Robotic Soliprep for LC Oxidationsstabilität 2.892.0010 892 Professional Rancimat inklusive Zubehör ohne Software StabNet 6.6068.102 StabNet 1.0 Full 6.6068.103 StabNet 1.0 Multi 37 Ionenchromatographie 2.940.2500 940 Professional IC Vario TWO/SeS/PP für Anionen- und Kationenbestimmung 2.940.1520 940 Professional IC Vario ONE/SeS/PP/Prep2 2.850.9010 IC Conductivity Detector 2.850.9110 IC Amperometric Detector 2.858.0020 858 Professional Sample Processor für die Automation der Bestimmungen 6.5337.010 IC Equipment Wall-Jet-Zelle für Kohlenhydratbestimmung 6.1090.420 Metrosep Carb 2 - 150/4.0 für die Kohlenhydratbestimmung 6.1050.410 Metrosep C 4 - 100/4.0 für die Kationenbestimmung 6.1020.030 Metrosep A Supp 10 - 250/4.0 für die Anionenbestimmung Voltammetrie 2.884.0110 884 Professional VA manual für die Multi-Mode-Elektrode 2.884.1110 884 Professional VA semiautomated für die Multi-Mode-Elektrode. Bestehend aus 884 Professional VA, Messkopf für MME und zwei 800 Dosinos. MVA-22 Vollautomatisiertes Professional-VA-System. Bestehend aus 884 Professional VA, Messkopf für MME, 919 IC Autosampler plus für VA und zwei 800 Dosinos zur automatischen Zugabe von Hilfslösungen. Ermöglicht die automatische Bearbeitung von bis zu 28 Proben. Dieses System ist die optimale Lösung für die automatische Analyse kleiner Probenserien. Notwendiges Zubehör 6.5339.030 VA-Elektrodenkit mit Multi-Mode-Elektrode 6.6065.202 viva 2.0 Full 38 Nahinfrarotspektroskopie – Labor, atline 2.922.0010 NIRS DS2500 Analyzer 2.921.1110 NIRS XDS RapidContent Analyzer 2.921.1120 NIRS XDS RapidContent Analyzer – Solids 2.921.1210 NIRS XDS MultiVial Analyzer 2.921.1310 NIRS XDS MasterLab Analyzer 2.921.1410 NIRS XDS RapidLiquid Analyzer 2.921.1510 NIRS XDS Interactance Optiprobe Analyzer 2.921.1520 NIRS XDS Transmission Optiprobe Analyzer 2.291.1530 NIRS XDS Transmission Optiprobe Analyzer – Heated Vials 2.291.1610 NIRS XDS SmartProbe Analyzer – 2 m Fiber 2.291.1620 NIRS XDS Smartprobe Analyzer – 3 m Fiber Prozessanalytik Wir bieten Ihnen Online und Atline Analyzer für Einzel- und Multiparameterbestimmungen, die alle Ansprüche in der Prozessanalytik erfüllen. Jeder Prozessanalysator ist einzigartig, da er an die Erfordernisse des jeweiligen Prozesses angepasst ist. Nasschemie ADI 2045PL ProcessLab für die Atline-Analytik verschiedener Parameter mit Titration, Kolorimetrie und ISE ADI 201Y Series Single method Process Analyzers mit Titration, Kolorimetrie oder ISE ADI 204Y Series Multifunctional Process Analyzers mit Titration, Kolorimetrie, ISE oder Voltammetrie 2035 Series Analyzer in 3 Konfigurationen verfügbar, für potentiometrische, photometrische and thermome-trische Titrationen Zudem bieten wir noch die Plug and Analyze Series – ICON und Alert für die Bestimmung von Einzelparametern in Wasser. Nahinfrarotspektroskopie 2.928.0210 NIRS XDS Process Analyzer – SingleFiber SinglePoint 2.928.0220 NIRS XDS Process Analyzer – SingleFiber 4 Channels 2.928.0230 NIRS XDS Process Analyzer – SingleFiber 9 Channels 2.928.0110 NIRS XDS Process Analyzer – Microbundle SinglePoint 2.928.0120 NIRS XDS Process Analyzer – Microbundle 4 Channels 2.928.0130 NIRS XDS Process Analyzer – Microbundle 9 Channels 2.928.0310 NIRS XDS Process Analyzer – DirectLight/NonContact 2.928.1110 NIRS Analyzer PRO – ContactReflection 2.928.1120 NIRS Analyzer PRO – FiberSystem 2.928.1130 NIRS Analyzer PRO – DirectLight/NonContact Ihre Metrohm-Vertretung gibt Ihnen kom petente Auskunft auf Ihre Fragen. Besuchen Sie uns unter www.metrohm.com 39 pharma.metrohm.com G, CH-9100 Herisau, Schweiz ohm A , Druck Metr SW Änderungen vorbehalten Gestaltung Ecknauer+Schoch A 8.000.5139DE – 2015-09